Có lẽ, không ít lần chúng ta – dù là bác sĩ hay bệnh nhân trực tiếp đối mặt với nám – đều cảm thấy chạnh lòng trước những nỗ lực chưa đem lại kết quả như ý. Đó là hành trình kiên trì bôi thoa hàng tháng trời, chịu đựng sự khó chịu qua bao liệu trình laser, nuôi hy vọng để rồi vết nám vẫn quay lại, “lì lợm” như một vị khách không mời.

Sự tái phát ấy không phải là sự trêu ngươi. Phải chăng bấy lâu nay, ta đã quá vội vàng kết tội tế bào hắc tố? Chúng bị xem là những “kẻ nổi loạn” cần phải bị tiêu diệt, kìm hãm, thậm chí lột bỏ không thương tiếc. Nhưng nếu nhìn sâu hơn vào cấp độ vi tế, ta sẽ dần nhận ra: Tế bào hắc tố không phải là kẻ thù. Chúng là những người vệ sĩ tận tụy, những người lính gác đang gồng mình lên để che chắn cho các tế bào khác.

Nám da, về bản chất, là tiếng còi báo của một hệ thống đang kiệt sức. Nó là dấu hiệu cho thấy hệ sinh thái của làn da – từ lớp màng đáy mỏng manh đến những sợi collagen, elastin già cỗi – đang dần mất cân bằng.

Do đó, sự chuyển dịch tư duy từ “triệt tiêu sắc tố” sang “phục hồi chức năng hệ thống bị rối loạn” không phải là một trào lưu “tự phát”, mà là kết quả tất yếu của các nghiên cứu khoa học mới nhất giai đoạn 2024 – 2025. Chúng ta đang chứng kiến sự ra đời của khái niệm “Hiệu ứng cánh đồng” (Field cancerization) trong nám da.

Cụ thể: Làn da bị nám giống như một cánh đồng. Những vết nám mà mắt thường nhìn thấy chỉ là những cây cỏ dại mọc lên ở vài chỗ. Nhưng thực tế, toàn bộ mảnh đất (cánh đồng) đó đã bị hư hại từ sâu bên dưới (lão hóa, viêm ngầm…). Khái niệm “Hiệu ứng cánh đồng” ám chỉ rằng ngay cả những vùng da trông có vẻ bình thường xung quanh vết nám thực ra cũng đã mang mầm mống bệnh lý ở cấp độ tế bào.

Đó là lý do tại sao nếu chỉ chăm chăm nhổ cỏ (lột tẩy vết nám) mà không cải tạo đất (phục hồi toàn mặt), thì cỏ dại chắc chắn sẽ mọc lại, thậm chí còn dày đặc hơn ngay tại chỗ cũ.

Các bạn hãy cùng Twins bước vào một hành trình khám phá về hệ thống tín hiệu tế bào trực tiếp hoặc gián tiếp kích thích sinh nám – một trong các nguồn gốc sâu xa chi phối mọi hoạt động sắc tố. Hãy cùng nhau giải mã ngôn ngữ giao tiếp phức tạp giữa các tế bào, không phải để tìm cách “đánh bại” nó, mà để học cách lắng nghe và điều chỉnh những thông điệp “lệch hướng” đó nhé.

____________________

Twins Skin – Mỹ phẩm Việt tiên phong công nghệ sinh học.

Nội dung thuộc quyền sở hữu của Twins Skin, vui lòng không sao chép dưới mọi hình thức.

1. Sự thật về tế bào hắc tố: Tại sao nám vẫn tái phát dù đã tích cực chống nắng?

Mặc dù mô hình kinh điển dựa trên trục UV – α-MSH – MC1R (được Levine và cộng sự làm sáng tỏ năm 1991) được xem là “kim chỉ nam” và là nền tảng lý thuyết kinh điển để giải thích cơ chế sạm da sinh lý (tanning), nhưng khi áp dụng vào thực tế lâm sàng của nám da, nó lại bộc lộ những lỗ hổng lớn. Nó không đủ và quá đơn giản để giải thích tính chất bệnh lý dai dẳng, dễ tái phát của căn bệnh này.

Theo lý thuyết, cơ chế này diễn ra theo một trình tự tuyến tính và có điểm dừng: Khi tia cực tím (UV) xuyên qua da, nó gây tổn thương trực tiếp lên DNA của tế bào thượng bì. Để tự bảo vệ, tế bào kích hoạt protein p53 (“người bảo vệ bộ gen”), thúc đẩy quá trình phiên mã và sản xuất hormone α-MSH. Hormone này sau đó hoạt động như một chìa khóa, gắn vào ổ khóa là thụ thể MC1R (một loại thụ thể GPCR) trên màng tế bào hắc tố. 

Quá trình này kích hoạt dòng thác tín hiệu nội bào, làm tăng nồng độ cAMP, đánh thức yếu tố phiên mã MITF để khởi động nhà máy sản xuất melanin. Tuy nhiên, nếu giả thuyết này là toàn diện, thì về lý thuyết, chỉ cần chúng ta cắt đứt nguồn kích thích (chống nắng nghiêm ngặt) và ức chế enzyme sản xuất (dùng thuốc bôi), nám da sẽ phải biến mất hoàn toàn và không quay trở lại.

Nhưng thực tế lâm sàng lại chứng minh một câu chuyện hoàn toàn khác, tàn nhẫn hơn nhiều. Rất nhiều bệnh nhân dù đã bảo vệ da kỹ lưỡng đến mức cực đoan, nám vẫn không thuyên giảm hoặc tái phát ngay khi ngưng điều trị. Nguyên nhân sâu xa nằm ở sự biến đổi bản chất chức năng của tế bào: Trong vùng da nám, tế bào hắc tố không còn hoạt động theo cơ chế “kích thích – phản ứng” thông thường nữa, mà chúng đã bị “khóa chặt” ở trạng thái tăng hoạt động vĩnh viễn.

Nghiên cứu mô học mang tính đột phá của Kang và cộng sự (2002) so sánh vùng da nám và da lành trên cùng một gương mặt đã chỉ ra những bằng chứng không thể chối cãi. Tế bào hắc tố ở vùng nám không chỉ tăng nhẹ về số lượng, mà quan trọng hơn là thay đổi hoàn toàn về hình thái và chức năng:

Chúng có kích thước tế bào lớn hơn, vươn ra nhiều nhánh tua chuyển sắc tố (dendrite) dài và phức tạp hơn để len lỏi bơm sắc tố đi khắp nơi. Bên trong tế bào, số lượng ty thể (nhà máy năng lượng), lưới nội chất và bộ máy Golgi (nhà máy tổng hợp và đóng gói) cũng tăng lên đáng kể. 

→ Điều này chứng tỏ chúng đang hoạt động hết công suất, giống như một cỗ máy bị kẹt chân ga, liên tục sản xuất melanin ồ ạt ngay cả khi không còn tín hiệu UV trực tiếp. Sự tăng hoạt bền vững này được duy trì không phải bởi ánh nắng, mà bởi một vòng xoắn bệnh lý gồm các tín hiệu viêm và lão hóa cộng hưởng từ môi trường xung quanh, khiến tế bào “quên” mất cách nghỉ ngơi.

2. Giải mã nguyên nhân gốc rễ: Hệ thống tín hiệu tiêu biểu sai lệch khiến nám “lì lợm”

Thực tế thì, tính tái phát và dai dẳng của nám da chủ yếu xuất phát từ sự sai lệch trong tín hiệu giao tiếp (paracrine dysfunction) giữa tế bào hắc tố và môi trường vi mô. Chúng ta sẽ phân tích sâu các cơ chế này theo lối diễn dịch, đi từ nguyên lý tương tác đến các bằng chứng phân tử cụ thể để thấy rõ sự tinh vi của bệnh học.

2.1. Sự “bắt tay” nguy hiểm giữa các tế bào: Tại sao vết nám lại đậm màu?

Nám trở nên đậm và khó điều trị không chỉ vì melanin tăng lên, mà vì những tín hiệu trong da phối hợp với nhau theo cách mạnh mẽ hơn rất nhiều so với từng tín hiệu riêng lẻ. Giống như khi hai người cùng đẩy một cánh cửa, lực tổng hợp luôn mạnh hơn bạn nghĩ. Trong da, sự phối hợp đó xảy ra giữa hai tín hiệu quan trọng: Endothelin-1 (EDN1) và Stem Cell Factor (SCF), đã được Giáo sư Genji Imokawa (Nhật Bản) chứng minh là cơ chế nền tảng khiến nám trở nên khó bị loại bỏ vào năm 2000.

a. EDN1 – Tín hiệu “khởi động” quá trình tăng sắc tố: Bên cạnh nguồn tiết từ các mạch máu nhỏ dưới da, Endothelin-1 (EDN1) là một loại protein được các tế bào thượng bì tiết ra nhiều hơn khi da bị kích ứng, viêm hoặc tiếp xúc tia UV. Mức EDN1 có thể tăng gấp 3 – 5 lần khi da bị stress.

Khi xuất hiện nhiều, EDN1 sẽ gắn vào một “cổng giao tiếp” trên tế bào hắc tố gọi là EDNRB. Cổng này hoạt động giống như nút khởi động tín hiệu. Khi được kích hoạt, nó tạo ra một chuỗi phản ứng trong tế bào làm canxi nội bào tăng đột ngột.

Và vì sao canxi lại quan trọng? Canxi là “mệnh lệnh” khiến tế bào hắc tố co bóp và đẩy các túi chứa sắc tố (melanosome) di chuyển dần lên bề mặt da. Nói cách khác, EDN1 khiến melanin được vận chuyển nhanh và nhiều hơn, làm vùng da bị nám sẫm màu rõ rệt.

b. SCF – Tín hiệu giúp tế bào hắc tố sống lâu hơn bình thường: Stem Cell Factor (SCF) là một protein khác, được các tế bào ở lớp trung bì tiết ra. Nó gắn vào thụ thể c-KIT, một loại cổng tín hiệu quan trọng giúp tế bào hắc tố không bị chết theo chương trình tự nhiên.

Nói dễ hiểu: Nếu EDN1 làm melanin “đi lên nhanh hơn”, thì SCF giúp tế bào hắc tố sản xuất melanin sống dai hơn, hoạt động lâu hơn mức bình thường.

Nhờ SCF, những tế bào hắc tố “đang hoạt động quá mức” vẫn tồn tại, tiếp tục tạo nhiều melanin – làm nền cho các mảng nám đậm, lì và rất khó cải thiện.

c. Phosphoryl hóa chéo – Khi hai tín hiệu tăng cường lẫn nhau: Điểm nguy hiểm nhất nằm ở chỗ: Một enzyme có tên PKC, được kích hoạt bởi EDN1, lại có khả năng “tăng lực” cho c-KIT – thụ thể của SCF. PKC sẽ gắn thêm nhóm phosphate lên c-KIT tại một vị trí đặc biệt, khiến c-KIT hoạt động mạnh ngay cả khi lượng SCF không cao.

Nói đơn giản: EDN1 đã vô tình “siêu nạp” cho SCF, khiến tế bào hắc tố vừa được kích hoạt mạnh, vừa sống dai hơn.

Các nghiên cứu của Giáo sư Imokawa cho thấy: Khi EDN1 và SCF cùng hoạt động, hoạt tính của enzyme Tyrosinase tăng đến 10 lần so với bình thường.

→ Chứng minh cho câu chuyện các tín hiệu không chỉ đơn giản là kích hoạt con đường của riêng nó: Khi hai tín hiệu này “bắt tay” nhau:

• Melanin được sản xuất nhiều hơn.
• Các túi sắc tố được đẩy lên nhanh hơn.
• Tế bào hắc tố sống lâu và hoạt động mạnh hơn.
• Nám trở nên đậm, rõ ranh giới và bám dai dẳng.

Đó là lý do vì sao nám khác hẳn tàn nhang hay đồi mồi: Không phải một tín hiệu đơn lẻ gây ra, mà là sự cộng hưởng của nhiều cơ chế cùng lúc.

2.2. Sự lão hóa từ lớp trung bì sâu hơn của da: “Kẻ giật dây thầm lặng” nuôi dưỡng nám

Nám không chỉ xuất hiện ở lớp thượng bì – phần da chúng ta nhìn thấy. Gốc rễ thật sự nằm sâu hơn, ở lớp trung bì, nơi các nguyên bào sợi (fibroblasts) bắt đầu lão hóa. Khi những tế bào này suy yếu, chúng không còn giữ vai trò “chống đỡ” nữa mà lại gửi đi những tín hiệu sai lệch khiến tế bào hắc tố sản xuất melanin quá mức.

Hiện tượng này được mô tả bằng khái niệm SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) – tức là kiểu hình tiết của tế bào lão hóa, nơi các tế bào già cỗi liên tục phóng thích các chất gây viêm và gây rối loạn hoạt động của các tế bào khác.

a. Tế bào “zombie” – Những tế bào đã già nhưng không chịu nghỉ: Trong vùng da bị nám, số lượng nguyên bào sợi lão hóa (senescent fibroblast) – những tế bào đã ngừng phân chia nhưng vẫn sống rất dai và hoạt động hỗn loạn – tăng cao gấp ~1.8 – 2 lần so với da bình thường. Các tế bào này mang dấu hiệu p16INK4a – một protein được xem là “dấu hiệu nhận diện” của lão hóa.

Những tế bào “zombie” này không chết đi nhưng liên tục tiết ra chất gây viêm, giống như những chiếc loa phát tiếng nhiễu, khiến tế bào hắc tố phía trên bị kích thích liên tục, từ đó tạo nhiều sắc tố hơn.

b. HGF – Tín hiệu khiến tế bào hắc tố trở nên “tăng động”: Nguyên bào sợi lão hóa tiết ra quá nhiều HGF (Hepatocyte Growth Factor), tức yếu tố tăng trưởng tế bào gan, nhưng trong da nó lại đóng vai trò kích thích mạnh tế bào hắc tố.

HGF gắn vào một thụ thể có tên c-MET, vốn giống như một “cửa nhận tín hiệu”. Khi thụ thể c-MET được kích hoạt:

• Da giảm sản xuất E-cadherin – loại “keo dính” giữ tế bào hắc tố bám vào màng đáy.
• Khi mất “keo”, tế bào hắc tố trở nên tự do hơn, dễ tách ra khỏi vị trí cố định.
• Chúng vươn các nhánh tua chuyển sắc tố dài hơn và len sâu vào lớp gai của lớp thượng bì.

→ Vì thế, tế bào hắc tố trong vùng nám thường có hình thái “hung hăng”, bơm sắc tố đi xa và sâu hơn bình thường.

c. Giảm DKK1 – Mất đi “phanh hãm” tự nhiên giúp da sáng màu: Bình thường, nguyên bào sợi sản xuất DKK1, một protein đóng vai trò kìm hãm con đường Wnt/β-catenin – một trong những tín hiệu quan trọng quyết định việc tế bào hắc tố có hoạt động mạnh hay không.

• Khi nguyên bào sợi còn trẻ, DKK1 nhiều → Da sáng và ít tăng sắc tố.
• Còn khi nguyên bào sợi trở nên lão hóa, DKK1 giảm mạnh → “Phanh hãm” bị hỏng.

Khi đó, con đường Wnt/β-catenin hoạt động liên tục, gửi đi tín hiệu thúc đẩy tế bào hắc tố tăng sinh và tăng tổng hợp melanin không ngừng.

Đặc biệt, sự lão hóa dẫn đến suy yếu và đứt gãy màng đáy (basement membrane disruption). Các nguyên bào sợi già cỗi tăng tiết men MMP-2 và MMP-9 tiêu hủy Collagen IV. Lee và cộng sự (2011) sử dụng kính hiển vi điện tử đã quan sát thấy sự đứt gãy của lớp lamina densa. Điều này cho phép tế bào hắc tố và túi sắc tố “rơi” qua lỗ thủng xuống trung bì, bị đại thực bào ăn lấy nhưng không tiêu hóa được, hình thành nên nám trung bì – một hình thái bệnh lý màu xanh xám cực kỳ khó điều trị bằng các phương pháp bôi thoa.

2.3. Mạch máu và stress: Khi căng thẳng bên trong nuôi dưỡng những mảng nám bên ngoài

Nám da mang đầy đủ đặc điểm của một tình trạng viêm do thần kinh và rối loạn vận mạch, thay vì chỉ là rối loạn sắc tố đơn thuần. Vùng da nám thường đỏ (erythema), nhạy cảm và dễ kích ứng hơn da thường.

a. Trục mạch máu – sắc tố cho thấy mạch máu chính là “đường tiếp tế” của nám: Khi hệ mạch trở thành “đường tiếp tế” cho nám: Mạch máu đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp oxy và dưỡng chất cho da, nhưng khi chúng tăng sinh quá mức dưới vùng nám, chúng lại trở thành nguồn nuôi dưỡng giúp sắc tố tồn tại bền vững hơn.

Nghiên cứu của Kim (2005) cho thấy rằng ở vùng da bị nám:

• Số lượng mạch máu tăng tới 68%,
• Kích thước các mạch cũng tăng thêm 42% so với vùng da bình thường.

Điều này chứng minh rằng nám không chỉ là vấn đề sắc tố mà là một hiện tượng “nuôi dưỡng qua mạch máu”.

Cơ chế này liên quan đến một tín hiệu có tên Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) – yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. VEGF vốn giúp cơ thể tạo thêm mạch máu mới. Tuy nhiên, các tế bào hắc tố lại có thụ thể VEGFR-1 và VEGFR-2, là những “cửa ngõ” để nhận tín hiệu từ VEGF. Khi nhận được tín hiệu này, tế bào hắc tố tăng cường sản xuất melanin.

Điều thú vị là chính tế bào hắc tố và tế bào thượng bì cũng tiết ra VEGF, tạo nên vòng xoắn bệnh lý: Mạch máu nuôi sắc tố → Sắc tố kích thích mạch máu phát triển → Mạch máu lại nuôi sắc tố mạnh hơn.

b. Trục thần kinh – miễn dịch cho thấy stress có thể “in dấu” lên da qua sắc tố: Stress khiến cơ thể tiết ra nhiều hormone và chất dẫn truyền thần kinh và những tín hiệu này không chỉ tác động đến cảm xúc mà còn gây ảnh hưởng sâu sắc lên da.

Nghiên cứu của Bak H, Lee HJ, Chang SE và cộng sự vào năm 2009 cho thấy vùng da bị nám có nhiều sợi thần kinh tiết neuropeptide hơn, trong đó nổi bật nhất là:

• Substance P (Chất P) – chất báo động của hệ thần kinh khi cơ thể bị stress,
• CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) – chất gây giãn mạch và tăng viêm.

Khi những chất này được giải phóng, chúng kích thích tế bào mast (dưỡng bào), một loại tế bào miễn dịch nằm trong trung bì. Tế bào mast sau đó phóng thích:

• Histamine – chất gây đỏ, ngứa, kích ứng. Histamine gắn vào thụ thể H2 trên tế bào hắc tố, kích hoạt con đường tín hiệu làm tăng sản xuất melanin.
• Tryptase – enzyme trực tiếp phá hủy collagen màng đáy hoặc kích hoạt các MMP chuyên biệt bắt đầu hoạt động (như MMP-1, 2, 3, 9, 13…), khiến cấu trúc da yếu đi, đặc biệt là màng đáy – lớp ngăn cách giữa thượng bì và trung bì.

Khi màng đáy bị tổn thương, melanin dễ rơi xuống sâu hơn, tạo ra dạng nám trung bì rất khó điều trị. Nói cách khác, stress tâm lý không chỉ làm cơ thể mệt mỏi mà còn khiến da đỏ hơn, yếu hơn và tăng sắc tố mạnh hơn.

2.4. “Cơn bão” viêm âm thầm dưới da: Eicosanoid và cytokine là gì và vì sao chúng “nuôi dưỡng” nám?

Nám da không chỉ bị ảnh hưởng bởi ánh nắng hay hormone mà còn bị chi phối mạnh bởi tình trạng viêm ngầm, tức là loại viêm không đỏ – không đau – không nhìn thấy bằng mắt thường, nhưng diễn ra liên tục trong nhiều năm. Sự viêm ngầm này được duy trì bởi hai nhóm chất truyền tin rất nhỏ nhưng rất mạnh: eicosanoid (các chất chuyển hóa từ acid béo) và cytokine (các phân tử báo hiệu của hệ miễn dịch). Khi những chất này tăng cao, chúng thúc đẩy tế bào hắc tố hoạt động mạnh hơn và khiến nám ngày càng đậm màu.

a. Prostaglandin – Nhóm chất viêm được tạo ra ngay lập tức khi da gặp nắng: 

Khi tia UV chạm vào da, các tế bào thượng bì sẽ kích hoạt một enzyme tên là Cyclooxygenase-2 (gọi tắt là COX-2). Enzyme này sẽ “bẻ gãy” arachidonic acid = một chất béo nằm trong màng tế bào = để tạo ra prostaglandin. Đây là nhóm chất viêm rất mạnh, trong đó quan trọng nhất là Prostaglandin E2 (PGE2) và Prostaglandin F2-alpha (PGF2α). Nói ngắn gọn: UV → kích hoạt COX-2 → tạo prostaglandin → thúc đẩy tăng sắc tố.

• PGE2 – Tín hiệu khiến tế bào hắc tố “vươn nhánh” và bơm sắc tố mạnh hơn: Prostaglandin E2 (PGE2) sẽ gắn vào thụ thể EP4, tức là “cổng tiếp nhận tín hiệu” nằm trên bề mặt tế bào hắc tố. Khi EP4 mở ra, tế bào hắc tố sẽ vươn dài các nhánh tua, mà trong khoa học gọi là dendrites. Điều này giải thích vì sao sau khi đi nắng, vùng nám có thể không đậm lên ngay lập tức, nhưng sẽ đậm dần trong vài ngày sau đó: quá trình vận chuyển sắc tố đã được kích hoạt từ bên dưới.
• PGF2α – Tín hiệu kích hoạt tyrosinase, enzyme quan trọng nhất tạo sắc tố: Prostaglandin F2-alpha (PGF2α) sẽ gắn vào thụ thể FP trên tế bào hắc tố. Khi thụ thể này được kích hoạt, nó sẽ “bật” enzyme tyrosinase (thông qua sự phosphoryl hoá), gây hệ quả kéo theo tăng tốc quá trình sản xuất melanin.

#Noted: Đây cũng là lý do tại sao thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp chứa dẫn xuất của PGF2α thường gây tác dụng phụ làm thâm quầng mắt và sậm màu mống mắt vĩnh viễn.

b. Interleukin-1 alpha – “Nhạc trưởng” của phản ứng viêm

Ngoài prostaglandin, các tế bào da trong cơn stress viêm còn sản xuất ra một phân tử báo hiệu tên là Interleukin-1 alpha (IL-1α). Đây là một loại cytokine, tức là phân tử truyền tin của hệ miễn dịch, dùng để kích hoạt hoặc duy trì viêm. IL-1α nguy hiểm ở hai điểm:

• IL-1α kích hoạt trực tiếp tế bào hắc tố.
• IL-1α còn kích thích nguyên bào sợi tạo ra HGF và SCF: HGF (Hepatocyte Growth Factor) giúp tế bào hắc tố tách khỏi màng đáy và vươn nhánh sâu hơn, còn SCF (Stem Cell Factor) giúp tế bào hắc tố sống dai hơn và tăng hoạt động.

→ Từ các cơ chế trên, có thể thấy rằng:

• Chỉ cần một chút nắng là PGE2 và PGF2α đã bắt đầu hoạt động;
• Chỉ cần một chút kích ứng là IL-1α bắt đầu khuếch đại viêm;
• Prostaglandin làm tế bào hắc tố vươn nhánh và tăng tạo sắc tố;
• IL-1α thúc đẩy nguyên bào sợi tiết thêm HGF và SCF;
• Và tất cả những điều này diễn ra ngay cả khi da không đỏ và không nóng.

Đây chính là lý do bên ngoài da trông bình thường, nhưng bên trong làn da đang liên tục bị thúc đẩy tạo sắc tố → Nếu điều trị nám chỉ tập trung làm mờ melanin ở bề mặt mà không làm dịu các tín hiệu viêm âm thầm này, nám sẽ đậm lại, lan rộng và tái phát rất nhanh.

2.5. “Ký ức” của nám: Tại sao nám thường tái phát đúng chỗ cũ?

Tại sao nám hay tái phát đúng vị trí cũ sau khi đã điều trị sạch? Câu trả lời nằm ở cơ chế biểu sinh thông qua các túi ngoại bào (exosome) – cũng là một dạng tín hiệu, tạo ra một dạng “bộ nhớ” cho tế bào hắc tố.

Đây là phát hiện mới nhất (2024-2025), cho thấy tế bào hắc tố có khả năng “ghi nhớ” tổn thương:

• Cơ chế “tin tặc” của microRNA: Tế bào thượng bì bị tổn thương do UV đóng gói các đoạn gen ngắn (microRNA như miR-675, miR-365b-5p) vào các túi exosome và gửi sang tế bào hắc tố (Liu và cộng sự, 2021).
• Tác động lập trình lại: Các miRNA này hoạt động như những kẻ phá hoại ngầm, chúng không thay đổi cấu trúc gen mà thay đổi cách gen hoạt động. Cụ thể, chúng ức chế các gen kìm hãm tự nhiên (như GLI2, p53), khiến bộ máy sản xuất sắc tố luôn ở trạng thái “bật” dù không còn tác nhân kích thích.
• HMGB1 – Tín hiệu báo nguy nội bào (DAMP): Protein HMGB1 giải phóng từ nhân tế bào tổn thương kích hoạt thụ thể RAGE (Chung và cộng sự, 2020), kích hoạt phản ứng viêm NF-κB dai dẳng, giải thích hiện tượng tăng sắc tố sau viêm và sự nhạy cảm của da nám.

2.6. Rối loạn nội tiết: Tại sao nám thai kỳ bùng phát nhanh?

Tác động của nội tiết tố (Estrogen) lên nám không chỉ diễn ra chậm chạp qua nhân tế bào (cần hàng giờ đến hàng ngày), mà còn có cơ chế tác động nhanh tức thì. Nghiên cứu của Sun và cộng sự vào năm 2017 trên tạp chí Endocrinology đã xác định thụ thể màng GPER (G Protein-Coupled Estrogen Receptor) là chìa khóa của cơ chế này.

• Cơ chế: Estrogen gắn vào GPER kích hoạt con đường cAMP/PKA chỉ trong vòng <15 phút, nhanh hơn rất nhiều so với con đường gen truyền thống.
• Ý nghĩa: Điều này giải thích tại sao nám thai kỳ hoặc do thuốc tránh thai thường bùng phát rất nhanh và mạnh mẽ và tại sao nám thường đậm lên vào những ngày trước chu kỳ kinh nguyệt.

2.7. Hàng rào bảo vệ da suy yếu và tác động của stress oxy hóa

Một yếu tố thường bị bỏ qua là tình trạng stress oxy hóa và sự suy yếu của hàng rào bảo vệ da.

• Mất cân bằng oxy hoá-khử: Tại vùng nám, nồng độ enzyme chống oxy hóa nội sinh (như Superoxide Dismutase, Catalase) giảm thấp, trong khi các gốc tự do (ROS) tăng cao do viêm và UV. ROS trực tiếp oxy hóa các enzyme sinh sắc tố như Tyrosinase, kích hoạt nó hoạt động mạnh hơn mà không cần MITF. Hơn nữa, ROS còn kích hoạt phản ứng peroxy hóa lipid màng tế bào – gây stress cho tất cả các tế bào, trong đó có cả tế bào hắc tố.
• Hàng rào lipid suy yếu: Lớp sừng tại vùng nám có hàm lượng Ceramide và lipid thấp, cấu trúc lỏng lẻo. Điều này khiến da mất nước qua thượng bì (TEWL tăng), kích hoạt tín hiệu cytokine (IL-1α) để sửa chữa, nhưng vô tình lại kích thích thêm tế bào hắc tố. Đây là một vòng luẩn quẩn: Da yếu → Viêm → Nám → Da yếu hơn.

3. MITF: “Công tắc trung tâm” quyết định tế bào hắc tố sẽ tạo bao nhiêu sắc tố

Nám da là kết quả của hàng loạt tín hiệu phức tạp – xấp xỉ 40 loại khác nhau. Nhưng dù có bao nhiêu tác nhân tác động lên da đi nữa, tất cả cuối cùng đều phải hội tụ về một điểm điều khiển duy nhất để tế bào hắc tố quyết định có sản xuất sắc tố hay không. Điểm điều khiển ấy là MITF, tên đầy đủ là Microphthalmia-associated Transcription Factor, tức yếu tố phiên mã – loại protein dùng để bật/tắt các gen bên trong tế bào.

MITF được Giáo sư David E. Fisher mô tả vào năm 1993 và từ đó được gọi là “tổng chỉ huy” của tế bào hắc tố, vì chỉ cần MITF thay đổi, toàn bộ hoạt động của tế bào sẽ thay đổi theo.

3.1. MITF hoạt động theo mô hình “biến trở”: Mạnh nhẹ khác nhau → kết quả khác nhau

MITF không hoạt động như một công tắc chỉ có hai trạng thái “bật” và “tắt”. Thay vào đó, nó giống như một chiếc biến trở – mức độ mạnh hay yếu của MITF sẽ quyết định “tính cách” và hành vi của tế bào hắc tố.

a. Khi MITF ở mức thấp → tế bào còn non trẻ, chưa biệt hóa: Ở mức thấp, tế bào hắc tố giống như tế bào gốc – chưa trưởng thành hoàn toàn, không sản xuất nhiều sắc tố. Đây là trạng thái “im lặng”, chờ tín hiệu để kích hoạt.

b. Khi MITF tăng cao → tế bào hoạt động mạnh và tạo sắc tố nhiều (trạng thái của nám): Khi MITF tăng lên, tế bào hắc tố:

• Phân chia nhanh hơn,
• Tạo melanin nhiều hơn,
• Phản ứng mạnh hơn trước ánh nắng hay viêm.

→ Đây là tình trạng điển hình của nám: các tín hiệu từ mạch máu, thần kinh, stress và viêm đều khiến MITF tăng cao.

c. Khi MITF tăng lên mức cực cao → tế bào lão hóa và giữ sắc tố vĩnh viễn (trạng thái của đồi mồi): Ở mức cực cao, tế bào hắc tố đi vào quá trình lão hóa tế bào. Chúng không còn phân chia nữa, nhưng lại giữ sắc tố trong thời gian dài, tạo thành các đốm nâu đậm, thường gọi là đồi mồi.

→ Mô hình “biến trở” này giúp ta hiểu vì sao cùng là sắc tố nhưng tàn nhang, nám và đồi mồi lại có hình thái rất khác nhau. Mọi khác biệt bắt nguồn từ MITF.

3.2. Nghịch lý phân hủy: MITF vừa được kích hoạt mạnh vừa bị “đánh dấu” để phá hủy

MITF là một protein đặc biệt vì tế bào hắc tố và cơ thể có thể điều khiển nó theo cách “hai chiều”: Khi cần nó hoạt động mạnh thì kích hoạt, nhưng đồng thời lại gắn tín hiệu để giới hạn hoạt động và ngăn nó làm việc quá mức. Cơ chế này được Hemesath và cộng sự mô tả năm 1998.

a. Bước 1: MITF được kích hoạt để tăng sản xuất sắc tố

• Khi da tiếp xúc với ánh nắng hoặc viêm, con đường tín hiệu MAPK/ERK được kích hoạt. Con đường này sẽ gắn thêm một nhóm phosphate vào MITF tại vị trí Ser73 – đây gọi là phosphoryl hóa, tức là “bật công tắc”.
• Khi Ser73 được phosphoryl hóa, MITF liên kết mạnh hơn với hai protein đồng điều hòa gen là p300 và CBP. Hai protein này hoạt động như “trợ lý” giúp MITF bật các gen sản xuất melanin, khiến tế bào hắc tố sản xuất sắc tố nhanh hơn.
  → Đây là lý do vì sao sau UV, sắc tố tăng rất nhanh.

b. Bước 2: Cùng lúc đó, MITF lại bị gắn “thẻ” để đem đi tiêu hủy: 

• Điều nghịch lý là chính quá trình phosphoryl hóa này lại khiến MITF được đưa vào hệ thống Ubiquitin-Proteasome – bộ máy “nghiền protein lỗi” của tế bào. Tức là: Vừa được kích hoạt, MITF đã đồng thời được đánh dấu để tiêu hủy, nhằm tránh việc melanin được tạo quá nhiều. Đây là cơ chế tự kiểm soát rất thông minh ở cấp độ tế bào.
• Nhưng trong nám, cơ chế tự tiêu hủy này bị rối loạn → MITF tồn tại lâu hơn mức bình thường. Trong vùng da bị nám, MITF không bị phân hủy đúng cách. Nguyên nhân có thể nằm ở hiện tượng SUMOylation – quá trình gắn protein SUMO lên MITF để bảo vệ nó khỏi hệ thống tiêu hủy.

Tóm lại, khi MITF được kích hoạt mạnh, nhưng không bị phá hủy, nó tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào và tiếp tục bật gen sắc tố không ngừng → Đây là lý do nám không chỉ đậm màu mà còn dễ tái phát, vì “công tắc MITF” không được tắt đúng lúc.

4. Những rối loạn đầu ra khác khiến việc “loại bỏ” nám có thể thất bại

Bên cạnh các tín hiệu kích thích (đầu vào), nám da còn liên quan đến sự hỏng hóc của các cơ chế xử lý sắc tố ở giai đoạn sau (đầu ra).

4.1. Rối loạn vận chuyển (Hyper-transfer)

Tế bào thượng bì trong nám trở nên “đói sắc tố” do sự kích hoạt quá mức của thụ thể PAR-2 (Seiberg và cộng sự, 2000). Thụ thể này thúc đẩy tế bào thượng bì thực bào và “nuốt” lấy các túi melanosome một cách tham lam từ đầu mút tua của tế bào hắc tố. Các chất ức chế PAR-2 (như Niacinamide, chiết xuất đậu nành) có thể giảm chuyển giao sắc tố tới 40 – 60%, giúp làm sáng da mà không cần ức chế tế bào hắc tố.

4.2. Suy giảm tự thực bào

Bình thường, tế bào có cơ chế tự dọn dẹp (Autophagy) để tiêu hủy và tái chế các túi sắc tố thừa, giúp da sáng màu. Tuy nhiên, Murase et al. (2013) và Cho et al. (2019) phát hiện cơ chế này bị suy giảm nghiêm trọng tại vùng nám (giảm biểu hiện protein LC3-II, Beclin-1). Hậu quả là các túi sắc tố tích tụ lại như “rác thải” không được xử lý trong tế bào thượng bì, gây ra tình trạng sạm da bền vững. Việc kích hoạt lại autophagy (VD bằng Melatonin hoặc Resveratrol) đang là hướng đi mới đầy triển vọng.

5. Kết lại: Thiết lập lại trật tự cho “bản giao hưởng hỗn loạn”

Hành trình khám phá sâu vào thế giới vi mô của nám da đã cho chúng ta thấy một bức tranh toàn cảnh: Nám không đơn thuần là sự dư thừa vật chất (sắc tố), mà là hệ quả của một “cơn bão tín hiệu” hỗn loạn và dai dẳng.

Sự thất bại của các phương pháp điều trị cũ nằm ở chỗ chúng ta chỉ cố gắng bịt miệng “kẻ phát ngôn” (tế bào hắc tố) mà quên mất việc phải làm dịu đi những “kẻ phát tín hiệu kích động” (tế bào thượng bì viêm, nguyên bào sợi lão hóa, mạch máu tăng sinh). Khi môi trường vi mô vẫn còn đầy rẫy những tín hiệu sai lệch – từ sự cộng hưởng của Endothelin-1 và SCF, mệnh lệnh lão hóa từ trung bì, đến sự kích thích của mạch máu – thì việc tế bào hắc tố tiếp tục sản xuất melanin là một phản ứng “nghe lời” tất yếu.

Do đó, chìa khóa để “bình trị” nám không nằm ở sức mạnh hủy diệt tế bào, mà nằm ở khả năng nhấn nút “cài đặt lại” mạng lưới tín hiệu sinh nám:

• Cắt đứt đường truyền tin: Chặn đứng các tín hiệu kích thích từ mạch máu và viêm.
• Chỉnh sửa nguồn phát tín hiệu: Phục hồi màng đáy và trẻ hóa lớp trung bì để loại bỏ nguồn phát ra tín hiệu lão hóa (SASP).
• Điều hòa bộ thu tín hiệu: Đưa thụ thể tế bào hắc tố từ trạng thái “nhạy cảm quá mức” về trạng thái bình thường, thay vì cố gắng giết chết chúng.

Chỉ khi chúng ta học cách “nói chuyện” lại với làn da bằng ngôn ngữ tín hiệu đúng đắn, việc điều trị nám mới thực sự thoát khỏi vòng luẩn quẩn của sự tái phát, trả lại sự cân bằng vốn có của tự nhiên.

_________________

SẢN PHẨM THAM KHẢO

Bio-blur melasma for signals system – Tinh chất cải thiện hệ thống tín hiệu rối loạn sinh nám

Bio-blur melasma for signals system, một trong bốn sản phẩm thuộc bộ protocol “Nám Du Kích” được Twins Skin phát triển với phương pháp luận dựa trên nền tảng sinh bệnh học nám da ở cấp độ sinh học tế bào – phân tử: Phục hồi chức năng các hệ thống yếu tố rối loạn sinh nám.

Cụ thể, Bio-blur melasma for signals system được thiết kế để bình định và “phong tỏa” các tín hiệu sai lệch từ các tế bào xung quanh (tế bào thượng bì, tế bào Mast, nguyên bào sợi và nhóm tế bào lão hoá…) trực tiếp hoặc gián tiếp chi phối mọi hoạt động của tế bào sắc tố.

Thay vì chỉ tập trung toàn lực ức chế hoạt động của enzyme tyrosinase tại hạ nguồn, BIO-BLUR MELASMA FOR SIGNAL SYSTEM lựa chọn ổn định tín hiệu từ thượng nguồn và bộ nhận tín hiệu tổng MITF, giúp kiểm soát nám một cách bền vững và có căn cơ hơn. Công thức sản phẩm được xây dựng với hệ thành phần hoạt chất mang tính hiệp đồng, bổ trợ nhau cùng kiểm soát & ổn định chức năng toàn hệ thống tín hiệu rối loạn kích thích sinh nám theo hướng trúng đích sinh học thông qua 3 trụ cột:

1. Điều hòa “bộ nhận tín hiệu thượng nguồn” MITF và bình định hệ thống các tín hiệu ngoại sinh kích thích tăng sắc tố – tập trung kiểm soát các tín hiệu kích thích gây tăng sắc tố từ bên ngoài (stress, viêm, tia UV, nội tiết…), đồng thời điều hòa sự hoạt động của MITF ngay từ thượng nguồn bên trong, giúp giảm đáp ứng quá mức của tế bào hắc tố trước các tín hiệu kích thích sinh nám.

2. Bình định các tín hiệu nội tại có trong vi môi trường da bị viêm và tổn thương – do bên cạnh nguy cơ kích hoạt tế bào hắc tố, các tín hiệu này còn có thể liên quan đến nhiều vấn đề da khác như mất nước xuyên biểu bì, lão hoá, nhăn, căng đỏ… Làm dịu, bình viêm cũng là một nhu cầu thiết yếu để chuẩn bị nền da, nhất là trước khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn như laser, peel.

3. Can thiệp vào các tín hiệu vận chuyển sắc tố – chủ động cản trở các tín hiệu liên quan đến sự vận chuyển túi chứa sắc tố, từ đó ngăn chặn sự phân bổ sắc tố quá mức/ không đồng đều của tế bào hắc tố lên thượng bì hay “rơi vãi” xuống trung bì gây tình trạng nám trung bì khó trị.

SẢN PHẨM NÀY PHÙ HỢP CHO

• Da nám trên nền lão hoá, da yếu, da tổn thương lâu năm;
• Da từng can thiệp điều trị nám nhiều đợt nhưng dễ tái phát;
• Người muốn chăm sóc nám theo hướng bền vững, phục hồi nền da, không chỉ xử lý sắc tố ngắn hạn.

___________________

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Ascsillán, A. A., & Kemény, L. V. (2024). The Skin–Brain axis: from UV and pigmentation to behaviour modulation. International Journal of Molecular Sciences, 25(11), 6199. 
2. Avagliano, A., Fiume, G., Pelagalli, A., Sanità, G., Ruocco, M. R., Montagnani, S., & Arcucci, A. (2020). Metabolic plasticity of melanoma cells and their crosstalk with tumor microenvironment. Frontiers in Oncology, 10, 722. 
3. Bao, M., Gempeler, M., & Campiche, R. (2025). Melanosome Transport and Processing in Skin Pigmentation: Mechanisms and Targets for Pigmentation Modulation. International Journal of Molecular Sciences, 26(17), 8630.
4. Bastonini, E., Kovacs, D., & Picardo, M. (2016). Skin Pigmentation and Pigmentary Disorders: Focus on Epidermal/Dermal Cross-Talk. Annals of dermatology, 28(3), 279–289.
5. Chen, Y., & Lyga, J. (2014). Brain-Skin connection: Stress, inflammation and skin aging. Inflammation & Allergy – Drug Targets, 13(3), 177–190. 
6. Choi, M. E., Yoo, H., Lee, H.-R., Moon, I. J., Lee, W. J., Song, Y., & Chang, S. E. (2020). Carvedilol, an Adrenergic Blocker, Suppresses Melanin Synthesis by Inhibiting the cAMP/CREB Signaling Pathway in Human Melanocytes and Ex Vivo Human Skin Culture. International Journal of Molecular Sciences, 21(22), 8796.
7. Czyz, M. (2018). HGF/C-MET signaling in melanocytes and melanoma. International Journal of Molecular Sciences, 19(12), 3844. 
8. D’Mello, S., Finlay, G., Baguley, B., & Askarian-Amiri, M. (2016b). Signaling pathways in melanogenesis. International Journal of Molecular Sciences, 17(7), 1144. 
9. Espósito, A. C. C., Cassiano, D. P., Da Silva, C. N., Lima, P. B., Dias, J. a. F., Hassun, K., Bagatin, E., Miot, L. D. B., & Miot, H. A. (2022c). Update on Melasma—Part I: Pathogenesis. Dermatology and Therapy, 12(9), 1967–1988.
10. Giuliani, S., Accetta, C., di Martino, S., De Vitis, C., Messina, E., Pescarmona, E., Fanciulli, M., Ciliberto, G., Mancini, R., & Falcone, I. (2025). Metabolic Reprogramming in Melanoma: An Epigenetic Point of View. Pharmaceuticals, 18(6), 853. 
11. Hossain, M. R., Ansary, T. M., Komine, M., & Ohtsuki, M. (2021). Diversified Stimuli-Induced Inflammatory Pathways Cause Skin Pigmentation. International Journal of Molecular Sciences, 22(8), 3970.
12. Hughes, B. K., & Bishop, C. L. (2022). Current Understanding of the Role of Senescent Melanocytes in Skin Ageing. Biomedicines, 10(12), 3111.
13. Hushcha, Y., Blo, I., Oton-Gonzalez, L., Mauro, G. D., Martini, F., Tognon, M., & Mattei, M. D. (2021). microRNAs in the Regulation of Melanogenesis. International Journal of Molecular Sciences, 22(11), 6104.
14. Imokawa, G., & Ishida, K. (2014). Inhibitors of Intracellular Signaling Pathways that Lead to Stimulated Epidermal Pigmentation: Perspective of Anti-Pigmenting Agents. International Journal of Molecular Sciences, 15(5), 8293-8315.
15. Imokawa, G., Kobayasi, T., & Miyagishi, M. (2000). Intracellular signaling mechanisms leading to synergistic effects of endothelin-1 and stem cell factor on proliferation of cultured human melanocytes. Journal of Biological Chemistry, 275(43), 33321–33328. 
16. Kang, H., Hwang, J., Lee, J., Ahn, J., Kim, J., Lee, E., & Kang, W. (2006). The dermal stem cell factor and c-kit are overexpressed in melasma. British Journal of Dermatology, 154(6), 1094–1099. 
17. Kim, E. J., Park, H., Yaar, M., & Gilchrest, B. A. (2005). Modulation of vascular endothelial growth factor receptors in melanocytes. Experimental Dermatology, 14(8), 625–633. 
18. Kim, J. C., Park, T. J., & Kang, H. Y. (2022). Skin-Aging Pigmentation: Who Is the Real Enemy? Cells, 11(16), 2541.
19. Kim, M., Kim, S. M., Kwon, S., Park, T. J., & Kang, H. Y. (2018). Senescent fibroblasts in melasma pathophysiology. Experimental Dermatology, 28(6), 719–722. 
20. Lee, A. (2014). An updated review of melasma pathogenesis. Dermatologica Sinica, 32(4), 233–239.
21. Lee, A. (2015). Recent progress in melasma pathogenesis. Pigment Cell & Melanoma Research, 28(6), 648–660. 
22. Li, W., Li, H., Fan, L., Zhao, R., Dong, F., Jia, X., Yin, L., Yang, S., Zhao, D., & Wang, J. (2025). The potential application of exosomes as therapeutic agents, carriers, and biomarkers in skin diseases. International Journal of Nanomedicine, Volume 20, 12627–12658. 
23. Liu, T., Xi, T., Dong, X., & Xu, D. (2024). Research progress on pathogenesis of skin pigmentation in chronic liver disease. Biomolecules and Biomedicine, 25(6), 1218–1232. 
24. Maddaleno, A. S., Camargo, J., Mitjans, M., & Vinardell, M. P. (2021). Melanogenesis and Melasma Treatment. Cosmetics, 8(3), 82.
25. Marek-Jozefowicz, L., Czajkowski, R., Borkowska, A., Nedoszytko, B., Żmijewski, M. A., Cubała, W. J., & Slominski, A. T. (2022). The Brain–Skin Axis in Psoriasis—Psychological, Psychiatric, Hormonal, and Dermatological Aspects. International Journal of Molecular Sciences, 23(2), 669.
26. Miao, F., Wan, J., Zhou, Y., & Shi, Y. (2025). Unraveling Melasma: From Epidermal Pigmentation to Microenvironmental Dysregulation. Biology, 14(10), 1402.
27. Natale, C. A., Duperret, E. K., Zhang, J., Sadeghi, R., Dahal, A., O’Brien, K. T., Cookson, R., Winkler, J. D., & Ridky, T. W. (2016). Sex steroids regulate skin pigmentation through nonclassical membrane-bound receptors. eLife, 5. 
28. Pang, S., Wu, H., Wang, Q., Cai, M., Shi, W., & Shang, J. (2014). Chronic stress suppresses the expression of cutaneous Hypothalamic–Pituitary–Adrenocortical axis elements and melanogenesis. PLoS ONE, 9(5), e98283. 
29. Ping, F., Shang, J., Zhou, J., Song, J., & Zhang, L. (2012). Activation of neurokinin-1 receptor by substance P inhibits melanogenesis in B16-F10 melanoma cells. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 44(12), 2342–2348. 
30. Purpura, V., Persechino, F., Belleudi, F., Scrofani, C., Raffa, S., Persechino, S., & Torrisi, M. R. (2014). Decreased expression of KGF/FGF7 and its receptor in pathological hypopigmentation. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 18(12), 2553–2557. 
31. Sarkar, R., Bansal, A., & Gold, M. (2025). Evolution of pathogenesis and trends in the treatment of melasma in last two decades. Journal of Cosmetic Dermatology, 24(1), e16758. 
32. Sriwiriyanont, P., Ohuchi, A., Hachiya, A., Visscher, M. O., & Boissy, R. E. (2006b). Interaction between stem cell factor and endothelin-1: effects on melanogenesis in human skin xenografts. Laboratory Investigation, 86(11), 1115–1125. 
33. Sun, M., Xie, H., Tang, Y., Lin, S., Li, J., Sun, S., Hu, X., Huang, Y., Shi, W., & Jian, D. (2016). G protein-coupled estrogen receptor enhances melanogenesis via cAMP-protein kinase (PKA) by upregulating microphthalmia-related transcription factor-tyrosinase in melanoma. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 165(Pt B), 236–246. 
34. Upadhyay, P. R., Ho, T., & Abdel‐Malek, Z. A. (2021). Participation of keratinocyte‐ and fibroblast‐derived factors in melanocyte homeostasis, the response to UV, and pigmentary disorders. Pigment Cell & Melanoma Research, 34(4), 762–776.
35. Wang, J., Jarrold, B., Zhao, W., Deng, G., Moulton, L., Laughlin, T., & Hakozaki, T. (2022). The combination of sucrose dilaurate and sucrose laurate suppresses HMGB1: an enhancer of melanocyte dendricity and melanosome transfer to keratinocytes. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 36(S3), 3–11. 
36. W.H. Kang; K.H. Yoon; E-S. Lee; J. Kim; K.B. Lee; H. Yim; S. Sohn; S. Im. (2002). Melasma: histopathological characteristics in 56 Korean patients. , 146(2), 228–237.
37. Wu, Q., Zheng, H., Wu, J., Tang, Y., & Cheng, H. (2025). The Pathogenesis of Oxidative Stress-Induced Chloasma and its therapeutic implications. Clinical Cosmetic and Investigational Dermatology, Volume 18, 929–947. 
38. Yun, C., Roh, E., Kim, S., Han, J., Lee, J., Jung, D., Kim, G. H., Jung, S., Cho, W., Han, S., & Kim, Y. (2019). Stem Cell Factor-Inducible MITF-M expression in therapeutics for acquired skin hyperpigmentation. Theranostics, 10(1), 340–352. 
39. Zhao, H., Jo, C., & Hwang, J. (2025). Exosomal miR-365b-5p derived from keratinocyte promotes melanogenesis by directly targeting GLI2. Archives of Dermatological Research, 317(1), 355. 
40. Zhang, P., Liu, W., Yuan, X., Li, D., Gu, W., & Gao, T. (2013). Endothelin-1 enhances the melanogenesis via MITF-GPNMB pathway. BMB Reports, 46(7), 364–369. 
41. Zhou, J., Ling, J., Song, H., Lv, B., Wang, L., Shang, J., Wang, Y., Chang, C., Ping, F., & Qian, J. (2016). Neurokinin-1 receptor is a novel positive regulator of Wnt/β-catenin signaling in melanogenesis. Oncotarget, 7(49), 81268–81280. 
42. Zhong, C., Liang, G., Li, P., Shi, K., Li, F., Zhou, J., & Xu, D. (2023). Inflammatory response: The target for treating hyperpigmentation during the repair of a burn wound. Frontiers in Immunology, 14, 1009137. 
43. Zhu, J., Ni, Y., Tong, X., Guo, X., & Wu, X. (2019). Activation of VEGF receptors in response to UVB promotes cell proliferation and melanogenesis of normal human melanocytes. Experimental Cell Research, 387(2), 111798. 
44. Zhu, J., Ni, Y., Tong, X., Guo, X., Wu, X., & Lu, Z. (2020). Tranexamic Acid Inhibits Angiogenesis and Melanogenesis in Vitro by Targeting VEGF Receptors. International Journal of Medical Sciences, 17(7), 903–911.